昆蟲(chóng)是除鳥(niǎo)類(lèi)以外，唯一擁有翅的動(dòng)物。翅的出現(xiàn)，賦予了昆蟲(chóng)快速飛行的能力，使其能迅速占領(lǐng)地球各個(gè)地方，適應(yīng)不同環(huán)境，加速了昆蟲(chóng)進(jìn)化，是昆蟲(chóng)物種多樣性的重要驅(qū)動(dòng)力。此外，翅也是昆蟲(chóng)分類(lèi)的主要依據(jù)之一。翅增加了農(nóng)林害蟲(chóng)防治的難度。因此，探究昆蟲(chóng)翅發(fā)育的分子機(jī)制，對(duì)于昆蟲(chóng)分類(lèi)、進(jìn)化、物種多樣性、生物防治，都具有重要意義。大部分昆蟲(chóng)經(jīng)幼蟲(chóng)變態(tài)發(fā)育至成蟲(chóng)，幼蟲(chóng)階段翅原基分化已經(jīng)開(kāi)始。昆蟲(chóng)翅由翅脈和翅膜構(gòu)成，翅脈為翅提供了支架，決定了翅形狀和強(qiáng)度。翅脈的特化涉及到細(xì)胞分裂、分化、凋亡等眾多生物學(xué)事件。Hedgehog (Hh)信號(hào)通路在翅脈分化過(guò)程中，發(fā)揮關(guān)鍵作用，其活性失調(diào)導(dǎo)致翅脈紊亂。

Hh信號(hào)通路主要通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子Ci的出核/入核和穩(wěn)定性，調(diào)控下游靶基因表達(dá)。當(dāng)Hh信號(hào)失活時(shí)，Ci被錨定在細(xì)胞質(zhì)的微管上，并被PKA、CK1、GSK3等蛋白激酶磷酸化，進(jìn)而被泛素連接酶Slimb-Cul1泛素化降解。當(dāng)Hh信號(hào)激活時(shí)，Ci蛋白則轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，與轉(zhuǎn)錄輔助因子CBP結(jié)合，激活靶基因表達(dá)。但是，進(jìn)入細(xì)胞核Ci的活性如何調(diào)節(jié)，并不清楚。2024年11月12日，PNAS在線發(fā)表了山東農(nóng)業(yè)大學(xué)生科院周紫章團(tuán)隊(duì)完成的研究論文“Tai/NCOA2 suppresses the Hedgehog pathway by directly targeting the transcription factor Ci/GLI”。該論文發(fā)現(xiàn)，輕微激活Hh通路（過(guò)表達(dá)膜受體Smo），并不能顯著上調(diào)靶基因表達(dá)，且翅脈正常，暗示入核的Ci活性受到限制。經(jīng)過(guò)遺傳篩選，作者鑒定到轉(zhuǎn)錄因子Taiman (Tai)顯著抑制Ci靶基因表達(dá)，并挽救Hh激活導(dǎo)致的翅脈紊亂。Tai作為昆蟲(chóng)蛻皮激素和保幼激素通路的重要轉(zhuǎn)錄因子，但其對(duì)Hh通路的調(diào)控并不通過(guò)經(jīng)典的激素通路。通過(guò)體細(xì)胞克隆技術(shù)，作者發(fā)現(xiàn)Tai僅抑制Hh信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，并不影響Hh蛋白的分泌。遺傳學(xué)互補(bǔ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Tai直接抑制Ci轉(zhuǎn)錄活性。大量生化實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Tai與Ci存在直接相互結(jié)合，并且結(jié)合在Ci的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（DBD）。Tai結(jié)合在Ci-DBD，降低了Ci與DNA的親和力，抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。作者還借助轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)Tai對(duì)Ci的抑制效應(yīng)具有廣譜性，對(duì)大部分Ci上調(diào)的基因均呈現(xiàn)抑制作用。

圖1. 過(guò)表達(dá)/敲降Tai均導(dǎo)致翅脈紊亂

當(dāng)Hh信號(hào)激活時(shí)，Tai與Ci的親和力顯著降低，進(jìn)而Ci與DNA結(jié)合，激活基因表達(dá)。本研究揭示了Hh不僅調(diào)控Ci蛋白定位和穩(wěn)定性，還影響Ci與DNA的親和力，加強(qiáng)了對(duì)Hh通路穩(wěn)態(tài)維持和翅脈發(fā)育的認(rèn)識(shí)。生科院博士研究生于璇為本論文的第一作者，周紫章教授為通訊作者，該論文得到了生科院劉慶信教授的大力支持。該工作受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)青項(xiàng)目、面上項(xiàng)目和科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的資助。

圖2. Tai調(diào)控Hh通路的模式圖

論文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2409380121

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