近日，信息學(xué)院張亮團隊與農(nóng)學(xué)院王宏偉教授在International Journal of Biological Macromolecules上發(fā)表了題為“MF-ProtDisMap: protein real-valued distance prediction with fusion of sequence and coevolutionary features”的研究論文。山東農(nóng)業(yè)大學(xué)張亮教授和王宏偉教授為該論文的共同通訊作者，山東農(nóng)業(yè)大學(xué)碩士張宇菲與廈門大學(xué)碩士鐘蘇陽為該論文共同第一作者，山東農(nóng)業(yè)大學(xué)為第一通訊單位。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的精確解析是理解生物微觀分子機制、基因精準設(shè)計的基礎(chǔ)。盡管AlphaFold2在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面取得了顯著成果，但如何進一步優(yōu)化關(guān)鍵功能區(qū)域（如酶的活性位點、蛋白-配體結(jié)合界面）及獨立結(jié)構(gòu)域的預(yù)測精度，仍是當前學(xué)界關(guān)注的核心問題與研究焦點。殘基間實值距離預(yù)測不僅為解決上述問題提供了高分辨率的幾何約束，還能直觀反映其內(nèi)部相互作用與空間組織，從而使模型預(yù)測結(jié)果具有更強的可解釋性。

團隊基于ESM與MSA Transformer兩個大模型構(gòu)建了MF-ProtDisMap 大模型框架，該框架通過三項核心設(shè)計實現(xiàn)了性能提升：其一，雙通道特征提取模塊同時捕捉蛋白質(zhì)序列特征與共進化語義信息；

圖1 MF-ProtDisMap 網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)

其二，“group pooling”策略實現(xiàn)高效的特征降維與融合；其三，Diff-former 特征學(xué)習(xí)模塊結(jié)合三角注意力機制與擴散模型以強化殘基間關(guān)系建模。在蛋白質(zhì)實值距離預(yù)測任務(wù)中，MF-ProtDisMap的MAE和RMSE分別為2.20?和3.40?，優(yōu)于ESMFold的2.56?和5.38?。此外，在接觸預(yù)測任務(wù)的驗證中，該模型的 ROC 值為 84.56%，PR 值為 81.01%，均超過了現(xiàn)有最佳方法。鑒于缺乏能夠直接從實值距離預(yù)測重建蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的可用工具，團隊開發(fā)了ProtDisFold，用于距離約束結(jié)構(gòu)建模，并成功重建了祖先植物α/β-水解酶（PDB ID:7ukb）、Fhb7-GST和植物NLR Sr35的三級結(jié)構(gòu)。本研究將助力作物改良精準設(shè)計、基于冷凍電鏡刻畫微觀結(jié)構(gòu)等領(lǐng)域發(fā)展。

圖2 α/β-水解酶、Fhb7-GST和NLR Sr35的3D結(jié)構(gòu)模型

該研究得到了國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金、山東省自然科學(xué)基金的資助。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.147637

編      輯：萬    千 

審      核：賈    波